ครั้นถึงรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว พระองค์ท่านทรงมีพระราชดำริว่า สมควรขยายการจัดการศึกษาเพื่อสนองความต้องการของ กระทรวง ทบวง กรมอื่นๆ ตลอดจนภาคเอกชนด้วย จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สถาปนาโรงเรียนมหาดเล็กเป็นสถาบันอุดมศึกษาเมื่อวันที่ ๑ มกราคม พ.ศ. ๒๔๕๓ และพระราชทานนามว่า “โรงเรียนข้าราชการพลเรือนของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว” เนื่องจากได้ทรงอนุสรณ์คำนึงถึงพระบรมราโชบายในสมเด็จพระบรมชนกนาถ ที่ทรงเคยมีพระราชดำริที่จะให้จัดตั้งมหาวิทยาลัยขึ้นสำหรับเป็นสถาบันอุดมศึกษาของชาวสยาม
ในครั้งนั้นโรงเรียนข้าราชการพลเรือนของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว มีการเปิดสอน ๕ โรงเรียน ได้แก่
๑. โรงเรียนรัฏฐประศาสนศาสตร์ตั้งอยู่ที่พระบรมมหาราชวัง
๒. โรงเรียนฝึกหัดอาจารย์ตั้งอยู่ที่บ้านสมเด็จเจ้าพระยา ฝั่งธนบุรี
๓. โรงเรียนราชแพทยาลัยตั้งอยู่ที่โรงพยาบาลศิริราช
๔. โรงเรียนเนติศึกษาตั้งอยู่ที่เชิงสะพานผ่านพิภพลีลา
๕. โรงเรียนยันตรศึกษาตั้งอยู่ที่วังวินด์เซอร์ หรือวังใหม่ หรือวังกลางทุ่ง (เคยเป็นวังของสมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิรุณหิศ)
เป็นแหล่งความรู้สำหรับศิลปวัฒนธรรมร่วมสมัยของไทยและต่างประเทศที่เปิดโอกาสให้ผู้สนใจได้ทำการทดลอง ค้นคว้าเพื่อหาแนวคิดใหม่ๆ ที่นอกเหนือกฎเกณฑ์เดิมๆ ภายใต้ความเชื่อที่ว่า “ความคิดสร้างสรรค์คือทักษะสำคัญของการอยู่รอดของบัณฑิตในโลกวันหน้า”
ในระหว่าง พ.ศ.๒๔๘๑ – ๒๔๘๙ นิสิตที่จะเข้าศึกษาในจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยต้องเข้ามาศึกษาที่โรงเรียนแห่งนี้ก่อน